Alexandre entre en Égypte, fonde Alexandrie, remonte en Mésopotamie (l'actuel Irak), écrase l'armée de Darius III dans la plaine de Gaugamèles et occupe Babylone (ruines sur l'Euphrate à 160 kms de Bagdad) et Persépolis (ruines près de Chiraz en Iran) qu'il incendie pour, dit la légende, plaire à sa maîtresse Thaïs et venger la destruction d'Athènes par les Perses.
La bataille de Gaugamèles est l'une des plus importantes de l'antiquité. L'armée de Darius bien supérieure en nombre à celle des Macédoniens est vaincue par le génie militaire d'Alexandre. Elle marque la victoire définitive du royaume de Macédoine sur l'empire perse.